À l’extinction des feux c’est Joan Mir (Suzuki) qui réussit à s’extirper le premier devant le poleman Johann Zarco, Fabio Quartararo et Jack Miller (Ducati) dans l’ordre. À l’approche du premier virage, le pilote français de Pramac Racing a essayé de reprendre sa place, en vain, ce qui profite à son compatriote ainsi qu’à Jack Miller dans la foulée. Derrière, Marc Marquez (Honda) est loin du compte, d’emblée, il a perdu 2 places, pour se retrouver contraint et forcé en bagarre avec Jorge Martin (Ducati Pramac) et Alex Rins (Suzuki). Au lieu de se battre, le champion catalan a commencé à perdre du terrain face au pilote Suzuki le précédant, qui à son tour a dépassé l’autre pilote officiel Honda, Pol Espargaró (Honda), remontant ainsi à la 8e place.
Devant, Fabio Quartararo (Yamaha), quant à lui, a le meilleur rythme, si bien qu’au 4e tour, il s’est offert Joan Mir dans le premier virage en toute confiance pour prendre la tête de la course. Johann Zarco (Ducati Pramac) a repris la 3e place au détriment de Jack Miller, tandis qu’Alex Marquez (Honda LCR), étonnant premier pilote Honda, est 5e. Au tour suivant, Jorge Martin perd l’avant et chute sans gravité, mais abandonne la course. Alors que Fabio Quartararo augmentait son avance sur Joan Mir en multipliant les tours les plus rapides, toute l’attention était portée sur le duel fratricide entre les deux pilotes Repsol Honda.
Marc Marquez a cherché à dépasser son coéquipier Pol Espargaró au 7e tour, mais ce dernier lui a répondu de manière assez agressive dans le premier virage. Marc Marquez a cependant profité d’une petite erreur de son compatriote un peu plus tard dans le tour pour le passer et prendre la 9e place à plus de 2 secondes de Miguel Oliveira (KTM), 8e, devant lui. Plus haut, Alex Marquez se bat pour garder sa place, mais sa Honda commence à glisser, contrairement à ses rivaux, il a opté pour le pneu dur. Au 10e tour, le leader du championnat, Enea Bastianini (Ducati Gresini) peu à son aise ici, a chuté irrémédiablement au 8e virage.
À mi-course, Fabio Quartararo avait déjà 3,5 secondes d’avance sur Joan Mir, qui était à son tour suivi de très près par Johann Zarco. Le français a tenté à plusieurs reprises de le dépasser sans succès, mais à 10 tours de la fin, il a pu passer en seconde position. Le champion du Monde 2020 ne pouvait pas parler de tranquillité d’esprit, car Jack Miller avait également des vues sur le podium. Trois tours plus tard, en tentant de dépasser son rival au freinage, l’australien et sa Ducati, ont perdu l’adhérence pour finir à terre, percutant dans l’action Joan Mir et sa Suzuki, entraînant l’abandon de la course pour les deux. Fabio Quartararo a contrôlé le rythme jusqu’au bout et a remporté une victoire convaincante sur le circuit de l’Algarve. La seconde place est revenue à Johann Zarco (Ducati Pramac), avec Aleix Espargaró (Aprilia) sur la dernière marche du podium. La 4e place est revenue au revenant Alex Rins (Suzuki), la 5e à Miguel Oliveira (KTM) et la 6e à Marc Marquez (Honda), qui a réussi après plusieurs tentatives à dépasser son frère Alex et ce, dans le dernier tour. Le top 10 est complété par Pecco Bagnaia (Ducati), parti du fond de la grille, Pol Espargaro (Honda) et Maverick Viñales (Aprilia).Andrea Dovizioso (Yamaha RNF) 11e, le vétéran italien a résisté à son compatriote Luca Marini (Ducati VR46) 12e, suivi de Franco Morbidelli ( Yamaha Moto) 13e. Remy Gardner (KTM) est 14e et Marco Bezzecchi (Ducati VR46) prend le point du 15e. Fabio Quartararo (Yamaha) est maintenant en tête du championnat bien qu’il soit à égalité de points avec Alex Rins (Suzuki), qui a sans doute réalisé la course du jour en se remettant de la 23e place sur la grille pour terminer au pied du podium.
“ Me pousser à bout. Pour être honnête, j’ai fait la même chose à Austin et en Argentine mais surtout ici, ma moto était parfaite, la ligne droite n’est pas si longue et nous avions de l’adhérence ! Aujourd’hui, je me sentais très bien depuis le warm-up, j’ai pris un départ incroyable. Je voulais être agressif dès le début parce que je savais que si j’étais derrière les Ducati, j’aurais eu beaucoup de mal. Je suis super content parce que j’ai réussi à obtenir cette première victoire de la saison et c’est la chose la plus importante pour moi, vous savez, ne jamais abandonner, c’est le plus important.“